《代谢工程》在线发表我校研究成果
发布人:生工学院网站管理员  发布时间:2019-05-13   动态浏览次数:177

作者: 刘一奇、白晨晓、 蔡孟浩   摄影: 蔡孟浩

近日,代谢工程领域权威期刊Metabolic Engineering在线发表了我院蔡孟浩副教授的最新研究成果:Engineered ethanol-driven biosynthetic system for improving production of acetyl-CoA derived drugs in Crabtree-negative yeast. Metabolic Engineering, DOI:10.1016/j.ymben.2019.05.001

基于合成生物学技术,利用酵母底盘细胞异源合成高附加值药物分子(如聚酮、萜类、黄酮、生物碱等)已成为全球的研究热点并展现巨大的应用潜力,但酵母细胞中药物合成前体乙酰辅酶A的分区分布及含量不足常使目标产物合成能力受限。该研究发现了甲基营养型毕赤酵母Komagataella phaffii具有强力的乙醇同化能力,这与常规酵母易通过葡萄糖效应生产积累乙醇极为不同。而乙醇在细胞质中经三步代谢直接产生乙酰辅酶A,将利于其衍生药物分子的合成。基于此,作者设计了乙醇诱导型ESAD及组成型CSAD转录调控信号放大器件,使乙醇诱导表达能力提升近20倍,并实现了葡萄糖阻遏/乙醇诱导的理想调控模式。将此器件用于合成降血脂药物辛伐他汀中间体莫纳克林J,以ESAD驱动上游合成途径,CSAD驱动下游合成途径,并偶联莫纳克林J竞争途径的阻断调控,最终实现酵母菌群反应器发酵生产莫纳克林J高达3.2g/L,且无副产物累积,具备工业应用前景。辛伐他汀全球年销售额近30亿美元,其工业半合成中间体莫纳克林J主要通过土曲霉发酵生产洛伐他汀,再经高温、强碱水解而得。该研究为莫纳克林J的工业生产提供了新模式,有望降低生产及环保成本。



该研究深度开发了毕赤酵母底盘用于乙酰辅酶A衍生药物分子的生物合成,实现了乙醇作为碳源底物、合成前体、诱导剂的“三位一体”调控功能,对于丰富合成生物学底盘细胞及药物生物合成有重要意义。所开发的相关底盘及设计策略也可用于其他医药、化工产品的合成。

论文第一作者为刘一奇,通讯作者为蔡孟浩。研究工作得到阿华生物工程研究所张元兴教授团队的大力支持。研究工作得到国家自然科学基金、上海市青年科技启明星计划、上海市科技创新行动计划基础研究领域项目合成生物学专项、国家“111”计划、中央高校基本科研业务费、生物反应器工程国家重点实验室面上基金的资助。